A partir del reparto del tesoro de Atahualpa obtenido por los espańoles en Cajamarca, Perú cobró fama mundial por sus riquezas. El saqueo de los templos del Cuzco confirmó aquello y propició la afluencia masiva de aventureros europeos desde el Viejo Mundo y otras regiones de América. No tardaron en aparecer poblados en diferentes lugares del Tahuantinsuyo: San Miguel de Piura (1533), Jauja (1533) la refundación de Cuzco (1534), Quito (1534), la ciudad de los Reyes o Lima (1535) y Huamanga (1539, hoy Ayacucho). Mientras unos cumplieron la función de afirmar el dominio hispano en la zona, otras, como Lima, tuvieron la finalidad de vincular a Perú con las rutas marítimas que conducían a Espańa.

Las riquezas amasadas por algunos capitanes posibilitaron también la organización de numerosas expediciones hacia otras latitudes, transformando a Perú en una importante plataforma de conquista. De esa manera, el dominio español alcanzó el actual Ecuador, ocupado por Sebastián de Benalcázar; se reconoció el Amazonas con el viaje de Francisco de Orellana y se enviaron expediciones a Chile al mando de Diego de Almagro y posteriormente Pedro de Valdivia. Mientras tanto, el gobernador Francisco Pizarro y sus hermanos se reservaron el control de Lima y Cuzco.


La convivencia de los españoles en Perú no duraría mucho. La existencia de un estado neoinca lide rado por Manco II y crecientes problemas entre los conquistadores hicieron del Perú una verdadera "olla de grillos" hasta la década de 1560. En un principio, se rompió la sociedad Pizarro-Almagro, convirtiéndose en una abierta rivalidad por el poder. Se conformaron bandos enemigos e irreconciliables y en 1538 estalló una guerra civil, donde Pizarro logró derrotar a los almagristas. Sin embargo, su reinado sería corto ya que en 1541 fue asesinado por partidarios del hijo de Almagro. Las rencillas se agudizaron en 1544 con la llegada del primer virrey, Blasco Núñez Vela, quien sucumbió ante las fuerzas de Gonzalo Pizarro. Recién a partir de 1548 el segundo virrey, Pedro de la Gasca, consiguió limitar las luchas intestinas y sentar las bases del virreinato del Perú. Finalmente, la gestión del virrey Francisco de Toledo, desde 1569, terminará por configurar al Perú colonial.

En comparación con Nueva España, en Perú la corona tardó mucho más en imponer sus funcionarios a los hombres que habían protagonizado la conquista. Las instituciones y leyes reales no eran respetadas, tal como quedó de manifiesto con motivo de las Leyes Nuevas de 1542, destinadas a frenar los abusos de que eran víctimas los nativos, o con la muerte del virrey Blasco Núñez Vela a manos de los conquistadores.


En cuanto a la subsistencia, en un comienzo bastaron los almacenes estatales incaicos y las riquezas que se iban obteniendo en diferentes zonas del Tahuantinsuyo. Luego, la economía peruana se sustentó en la explotación minera con mano de obra indígena repartida en las encomiendas. El centro minero más importante fue Potosí, descubierto en 1545. Gracias a este y otros hallazgos Perú sería la zona más rica de la América colonial hasta bien entrado el siglo XVII.