En el mundo indígena del Tahuantinsuyo hubo diversas apreciaciones acerca de los forasteros que arribaron en 1532. Para Atahualpa éstos eran nada más que extranjeros andrajosos sin vestimentas de colores ni distintivos, por lo cual no pertenecían al imperio. En cambio, para otros como los chancas, huancas y cañaris, los españoles.
Constituyeron potenciales aliados en sus luchas contra los incas. En general, en el área andina los hispanos no fueron considerados seres de distinta naturaleza o dioses, debido a su apariencia y a su comportamiento voraz a partir del desembarco en la zona de Tumbez, donde se apropiaron de bienes sagrados del Inca.

En virtud de lo anterior, no debe sorprendernos la temprana resistencia al español, aunque ésta no se tradujo en mayores éxitos militares. En las derrotas de prestigiosos generales como Rumiñahui o Quisquis incidieron también las divisiones que existían al interior del mundo indígena. El intento más importante por sacudirse el yugo español lo encabezó Manco Inca II a partir de su alzamiento iniciado en 1536. Al frente de un numeroso ejército, Manco aprovechó las debilidades de los españoles para sitiar Cuzco y provocar la huida de los invasores. Fracasado su plan, abandonó el sitio y se retiró al sagrado valle del Urubamba, donde se formó el llamado Estado neoinca que perduró hasta el año de 1572 cuando fue capturado el último Sapa Inca Túpac Amaru.

La conquista de los incas tuvo efectos traumáticos sobre la mayoría de la población nativa; efectos que se sintetizan en el concepto de desestructuración. éste hace alusión al desmoronamiento de los principios básicos que daban coherencia a las estructuras políticas, sociales, económicas y religiosas del mundo andino y concretamente al fin de la redistribución practicada por el imperio inca. La sustitución del inca por autoridades peninsulares significó un quiebre en la relación entre los ayllus, los curacas y los funcionarios imperiales. El tributo impuesto por los españoles, los abusivos trabajos mineros por turnos (mita), la extirpación de los dioses y huacas andinas y el reparto de los nativos en encomiendas, entre otros factores, explican el profundo traumatismo de la conquista.