La poseción del Cusco fue el principal motivo de todo un enfrentamiento civil entre los españoles.

Guerra de las Salinas(Cusco, 6 de abril de 1538)

Se enfrentaron Francisco Pizarro y Diego de Almagro. Las tropas pizarristas estuvieron al mando de Hernando Pizarro mientras que los almagristas estuvieron a las órdenes de Rodrigo Ordoñez. Fue derrotado Almagro, tomado preso y ejecutado por orden de Hernando Pizarro, quien tuvo que pagar veinte años de prisión en España por este crimen.

El asesinato de Francisco Pizarro

Fue asesinado por los almagristas el 26 de junio de 1541. Dirigió este crimen Juan de Herrada, de quien también se dice le dió la estocada mortal para que luego lo ultimara Martín de Bilbao. Junto a Pizarro también fue asesinado su hermano Martín de Alcántara. Los almagristas nombraron como gobernador del Perú a Almagro "El Mozo", hijo de don Diego de Almagro.

Guerra de Chupas

Se llevó a cabo el 16 de setiembre de 1542 entre Almagro "El Mozo" y Cristóbal Baca de Castro, debido a que Baca de Castro se negaba a reconocer a Almagro como gobernador de la Nueva Toledo, que su padre le había dejado en herencia por testamento. Almagro fue derrotado, tomado preso y ejecutado por Orden de Cristóbal Baca de Castro.

La Creación del Virreynato del Perú y la Guerra de Añaquito

El 20 de Noviebre de 1542, Carlos V crea el Virreynato del Perú por una de las Nuevas Leyes.

Como razones de su ceación tenemos:

El deseo de Carlos V de Organizar el imperio hispánico en América.
El fracaso total del sistema de gobernaciones.
Terminar con las guerras civiles y pacificar el Perú.
Conseguir mayores recursos económicos para la Corona.
Proteger a los indios.

Blasco Nuñez Vela, fue el primer Virrey enviado por Carlos V. El llegó trayendo las Nuevas Leyes, que tuvieran como gran gestor al dominico fray Bartolomé de las Casas y cuyo espíritu no fuese otra que el de mejorar la situación de los indios.

Entre las Nuevas Leyes tenemos:

* Queda prohibido el servicio personal de los indios por ser abusivo e impago y el español que requiera los servicios de un indio deberá cancelarle por adelantado ante la autoridad del lugar.
* A partir de este momento sólo el Rey podrá entregar indios en encomienda.
* A la muerte del encomendero los indios volverán a la corona.
Que pierdan su encomienda los que hubieran tratado mal a sus indios.
* Que no haya indio esclavo.
* Que pierdan su encomienda aquellos que estuvieron contra Almagro "El Viejo" en la batalla de Las Salinas.
* Los españoles, en especial los encomendaderos, no recibieron muy bien estas Nuevas Leyes por ser muy perjudiciales para ellos.

Es por eso que bajo la dirección de Gonzalo Pizarro mataron al Virrey Blasco Nuñez, luego de haberlo derrotado en la batalla de Añaquito, un 18 de enero de 1546.

Guerra de Huarina

Se escenificó en las riberas del Titicaca el 20 de octubre de 1547. De una parte estuvo Diego de Centeno, que se había alzado en defensa de la Corona, mientras que de la otra estuvieron Gonzalo Pizarro y Francisco de Carvajal. Fue derrotado Diego Centeno.

Guerra de Jaquijahuana

Se llevó a cabo el 9 de abril de 1548 entre Gonzalo Pizarro, que se negaba a someterse a la Corona, y el pacificador don Pedro de la Gasca, quien fuera enviado de España con la revocación de las Leyes Nuevas. Fue derrotado Pizarro y ejecutado en el mismo campo de batalla junto con su lugarteniente don Francisco de Carvajal. Don Pedro de la Gasca, que quedó gobernando el Perú a la muerte de Gonzalo Pizarro, regresará a España en 1550, quedando el Virreynato a cargo de la Audiencia. En 1551 llegaba el segundo Virrey, don Antonio de Mendoza, quien murio al año siguiente. La Audiencia tomó los controles una vez más para que en 1553 se vuelvan a sublevar los encomendaderos dirigidos por Hernádez Girón.

Sublevación de Hernández Girón

Se alzó en armas en el Cusco en 1553 debido a que la Audiencia había ordenado la retasa de las encomiendas y prohibido el servicio personal de los indios. Hernández Girón, en mayo de 1554, derrotó a don Alonso de Alvarado en la batalla de Chuquinga, pero en octubre del mismo año será derrotado por don Pablo Meneses en la batalla de Pucará, tomado preso y ejecutado. El Virrey don Andrés Hurtado de Mendoza se encargará de pacificar definitivamente el Perú y será quien logre que se le someta Sayri Túpac perteneciente a la dinastía de Vilcabamba, integrada además por Titu Cusi Yupanqui y Túpac Amaru I, todos hijos de Manco Inca.